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社交恐惧症神经生物学研究进展

作者:未知    文章来源:转载    点击数:    更新时间:2007-6-6

  社交恐惧症(简称SP,下同)是一个较新的诊断概念,首次正式出现是在DSM-Ⅲ中。它以过度恐惧、回避自己认为受他人监视的场所以及担心他人的负性评价为特征,伴有许多植物神经症状,如脸红、出汗、心跳和类似惊恐发作时的颤抖。对SP诊断的临床信度研究,最重要的是能描述其生物学特征。这些生物学特征最终可能为病因学提供线索。这些研究的一般前提是区别SP患者与普通人群之间神经生物学方面量的差异。
    一、相关模型   

    1.生理模型   

    躯体内的化学和生理学变化与体位改变有关。例如,个体从仰卧到站立姿势间接的生理变化,可以作为间接测量植物神经的数据。这种观察到的体位改变引起生理变化的示例与焦虑状态所出现的变化有相似之处。

    2.动物模型

    受支配者应激模型  对以雌性占支配地位的cynomolgus猴的行为观察发现,受支配的猴独处的时间要比支配者长,它们常常恐惧地审视周围的社会环境。它们的下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)活性增高,5-HT功能受损,多巴胺神经递质减少,皮质激素分泌过多[1]。酚氟拉明试验证实受支配猕猴的催乳素反应平钝,提示中枢5-HT活性降低。使用氟哌啶醇作为多巴胺拮抗剂诱发试验发现氟哌啶醇可经过丘脑下部结节-漏斗多巴胺通道增加催乳素分泌。但在受支配的猴中其催乳素反应能力降低。这种结果表明受支配者结节-漏斗通道多巴胺突触后受体的低敏感性。正电子发射成像技术(PET)研究发现受支配者的纹状体多巴胺D2受体结合率下降。这种结果与人类单光子发射计算机成像技术(SPECT)的研究结果相似[2]。

    有关野生狒狒社会中处于受支配地位者的研究一揭开了与人类某些焦虑和抑郁症患者相似的结果。如高皮质激素水平、地塞米松反馈性抑制受阻。处于下属地位的雄性狒狒其胰岛素样生长因子Ⅰ水平要低于支配者。这一发现可解释有人观察到身材矮小与SP有联系的原因[3]。

    动物依恋模型  人类亲近行为的缺损多半与孤独症和分裂样人格障碍有关。SP与孤独症及分裂样人格障碍最常见的临床区别是个体与他人相处及亲近愿望的程度。SP渴望与他人建立密切关系,但又害怕这种关系的负性后果。而孤独症与分裂样人格障碍没有与他人建立亲近关系的欲望。然而,孤独症和SP在遗传上一定地联系提示要重新评价亲近的神经生物学作用。孤独症患者双亲的SP患病率明显高于Down’s综合症[4]。通过提高5-HT能神经元功能可改善灵长目动物的社会依附关系,而降低5-HT水平则提高动物的回避行为。即使无等级区分,CSF 5-羟基吲哚醋酸(5-HIAA)水平较低的灵长目动物的社交能力较低,而且在年龄上多半要比高水平CSF 5-HIAA的灵长目动物更早离开它们的社会群体[5]。

大脑鸦片样物质系统是作为灵长目及其它种类动物调节依恋行为的第一个神经化学

 系统,它能降低动物的依恋行为。临床上,也可发现滥用鸦片样物质者有较高的社交回避和焦虑发病率。

    催产素能建立母亲行为和成对关系,但不能维持这种行为。经遗传工程处理后缺乏催产素的小鼠可发出孤独的叫声并减少社交活动,其理论解释是依恋行为的神经基础是把社交认知(嗅、听和视觉刺激)整合到用于强化的神经通路中。如多巴胺能神经的中脑边缘投射始于脑室被盖区域投向伏隔核和前额皮质。由此可见,就象Stein所说的,社交恐惧症是应用大脑奖赏通路来评价社交依恋的危险和利益系统失调为特征的一种疾病[7]。从解剖学看,这些毫不相干的依恋通路横穿前扣带回,该部最近被功能性核磁共振成像技术确认为人类母婴连结—母亲对婴儿哭闹所产生反应的区域[3]。因此,动物依恋模型应包括催产素、5-HT、鸦片样和多巴胺神经通路。

    二、临床神经生物学

    1.药理学试探

    这种方法通过采用药物间接测定儿茶酚胺和5-HT系统的活动。

    生长激素对可乐定的反应  β2-肾上腺素能药物可乐定能降低血浆儿茶酚胺浓度并刺激生长激素的分泌。静脉注射可乐定后,SP和惊恐障碍(PD)患者的生长激素反应比志愿受试者平淡。

    催乳素对多巴胺的反应  多巴胺的前身左旋多巴能增加多巴胺和去甲肾上腺素的水平,并能抑制催乳素的释放。与正常对照者的催乳素对L-多巴的反应差异并不大,显示SP患者体内多巴胺引起的神经内分泌反应是正常的。

    人工诱发惊恐发作

a.乳酸  普遍认为,给SP病人注射乳酸可激发惊恐发作,但至今没有进行正常人群对照的资料。

b.咖啡因  另一种激发惊恐发作的实验方法是给予咖啡因。但咖啡因并不降低SP患者惊恐发作的阈值,只是使糖皮质激素水平升高。这些结果表明,在诱发SP的惊恐发作中,咖啡因和乳酸都不起作用。这种方法可以用来区别SP和PD。

c. 五肽胃泌素  对受试者静脉注射五肽胃泌素,然后参加一种定式社交活动。SP惊恐发作低于PD,但都明显高于常人。

    d. CO2  给予受试者吸入35%CO2时尚无明显变化,而吸入35%-65%的CO2时,则可激发PD患者的惊恐反应,此现象可能由于假性窒息感的扳机作用而导致自发焦虑反应。但也有研究显示CO2敏感性和儿童期社交恐惧或成人SP之间没有什么关系[8] [9]。

肾上腺素所至的焦虑  SP具有肾上腺素功能亢进的特征,然而,通过对受试者注射肾上腺素使血浆肾上腺素水平升高,发现并不引起SP患者在进行操作表演时焦虑症状的增加。

    去甲肾上腺素  α2受体拮抗剂育亨宾能加重SP的社交焦虑症状,而且与血浆3-甲氧基-4-羟苯已醇浓度增高有关。在给SP患者注射可乐定后,SP患者的生长激素反应减弱。而这一现象在PD、重症抑郁和广泛性焦虑障碍也能看到。这种GH反应减弱可能是由于去甲肾上腺素活性过高而导致突触后肾上腺素能-2受体功能反射性降低。

    5-HT功能  Stein等[6]使用选择性5-HT再摄取抑制剂(RSSIs)[3H]帕罗西汀来测定广泛性SP、PD和正常对照者血小板5-HT受体结合率。受试前停用一切药物,特别是抗抑郁剂。结果发现三组受试者之间的[3H]帕罗西汀的亲和率和密度无显著差异。说明SP患者的5-HT递质水平正常。但Chatterjee等[10]对20  例符合ICD-10广泛性SP男性患者及20例匹配对照者的研究发现,[3H]ketanserin与血小板5-HT2受体的结合密度与SP的严重程度有一定的联系。

    多巴胺  对SP的临床和基础研究提供了多巴胺能神经元失调的证据:1)灵长目动物和人类广泛性SP纹状体多巴胺D2受体结合率降低;2)纹状体多巴胺再摄取点位密度减低;3)PD和SP患者CSF高香草酸水平较低;4)与帕金森氏病有密切关系;5)用氟哌啶醇治疗Tourette’s病时可增加恐惧症状;6)MAOI制剂有效而三环类制剂无效。但也有研究否定上述结果。

    2.神经影象学

    对基底神经节和纹状体病理变化的神经影象学研究已提供了这些区域有多巴胺系统功能障碍的初步证据。神经解剖学发现,中枢神经系统四个主要的多巴胺通路中,大脑皮层和中脑边缘(纹状体腹侧,包括伏隔核)通路障碍与SP关系最为密切,而漏斗结节和黑质纹状体通路较为次要。

    Tiihonen等[11]对SP作SPECT检查发现,纹状体多巴胺再摄取点位较正常对照志愿者降低,说明纹状体中多巴胺神经分配有缺损,抑或纹状体内多巴胺神经元及突触的数量整体减少。Schneier等[2]用[123I]碘苯甲酰胺(IBZM)为示踪剂的SPECT研究发现,纹状体多巴胺D2受体结合率降低,表明纹状体多巴胺功能减弱。然而这一解释与Tiihonen等多巴胺递质结合率降低难以一致。因为SPECT的放射性示踪物[123I] IBZM也可能反映D2受体周围游离多巴胺增加,或D2受体对多巴胺亲和力的改变,或有其它一些更复杂的因素。

    用H215O标签的PET来测定症状激发试验,可出现一系列与焦虑相关的变化。而且这些变化为SP特有,包括右前额叶皮质背外侧区域和左顶叶皮质区域CSF增加。让病人暴露于与恐惧相关的刺激时,使用功能性核磁共振检查杏仁核,可出现杏仁核的超敏感性,这种恐惧诱发和杏仁核之间的因果关系尚不清楚,但它是第一个提供了杏仁核在SP中所起作用的证据。     

应用改进的成像技术检查发现SP患者胆碱/肌酐和/或N-乙酰天门冬氨酸中的胆碱明显增加,肌醇磷酸酯水平亦相对增高。这些结果只限于皮质或皮质下灰质部分。并提示磷脂酶C活性有所改变。磷脂酶C是许多不同神经递质系统(包括去甲肾上腺素、多巴胺和5-HT等)的第二信使。

一个更有针对性的研究是使用123I-可卡因类似物为示踪剂的SPECT来检测尾状核中的多巴胺系统。并和在年龄、性别上相匹配的对照组进行比较,发现SP患者尾状核多巴胺摄取点位的密度减低。与之相近的结果是Schneler等[2]发现SP的多巴胺D2受体的密度也明显低于正常对照组。令人惊奇的是,D2受体结合率并不与SP的严重度有明显关系。

用SPECT对大脑各部分区域脑血流作检测,包括尾状核、丘脑和扣带回皮层,都未发现SP和健康对照组之间的差异。

虽然神经影象学技术具有直接测定脑部许多参数的能力,但它们的精确度仍有问题,重复同样的研究失败已证实了这一点。

    二、神经起源问题

    1.神经可塑性

    过去二十年人类神经生物学较重要的结果之一,是在脑的可塑性和神经遗传学方面积累了许多依据。脑的可塑性区域包括大脑皮层、海马、小脑和嗅球。狨猴的入侵者应激实验显示,处于应激状态的狨猴齿状回新生神经细胞数量要比非应激状态的狨猴明显减少。至今,我们尚未确知具有早期社交焦虑症状和体征的人类婴儿脑神经可塑性变化的性质。此外,颗粒神经元数量减少可改变成年人海马的形成。应激体验能增加血液糖皮质激素水平并刺激海马释放谷酰胺,也可抑制颗粒细胞形成神经元。我们假释成人SP海马和皮质区域谷酰胺神经递质过多可能是该病的功能失调回路中的一个关键因素。成功的治疗是通过调整谷酰胺神经递质的数量来预防抑制神经细胞的发育。

    虽然大多数动物研究集中在海马上,但也有应激因子影响皮质神经元正常形成的证据。神经可塑性变化也依赖于各种神经营养因子的水平。如神经生长因子,可因个体的不同经历所左右。事实上,已知SSRIs可增加衍生于大脑的神经因子在海马中的表达,是治疗SP的有效药物。

    2.病程和病前神经环路

    关键神经结构发育明显的可塑性引起人们对描述个体发育阶段恐惧和焦虑回路的兴趣。Pine等[9]最近的前瞻性研究提示儿童期生长发育情况与成年社交恐惧有特殊关系。当前临床观察所得的最突出的神经生物学关系是对具有高反应性和行为抑制儿童及动物的大脑侧化研究。例如,婴儿与成人中,与退缩有关的情绪,如焦虑,则与右额区皮质活动有关。而左前额皮层活动则与亲近情绪有关。成人SP患者在与人讲话时右前颞叶和两侧前额顶区域活动明显增加。使用PET技术的症状激发试验显示三类焦虑障碍(强迫症、精神创伤后应激障碍和单纯恐惧症)患者右下额皮质区活动较其它区域增强。然而,上述资料可能与症状有关,而与疾病无一定的特异性。

    四、遗传学

    越来越多的证据表明SP及其儿童期的行为偏差,包括行为抑制和害羞,具有明显的家族基础,但有关该病的遗传研究尚不充分。一项规模较大的研究发现,SP的亚型广泛性SP患者一级亲属中该亚型的患病率高出常人的10倍[12]。但犹如PD,遗传所表现的是对SP的易感性,而不是产生疾病的本身

    用于SP各种神经递质候选基因的分子遗传学研究,特别是5-羟色胺递质和多巴胺受体以及它们的各种亚型,提示特殊基因组和行为特征之间有一定联系。这些行为特征与SP的表型有密切联系,例如避害行为和寻求新颖行为。因此,对SP的遗传和家族研究虽扑朔离迷,但也支持那些提示儿童期和成年SP之间联系的临床研究资料。

    五、药物治疗

    各种药物在减轻SP患者的抑郁和回避行为方面所显示的疗效,也可作为该病神经生物学机理的一种证据。例如,SSRIs治疗SP的有效性足以证实5-HT在社交焦虑症中起着一定的作用。已有三类不同等级的药物受到广泛地关注。

    单胺氧化酶抑制剂(MAOI)通过各种分解酶、单胺氧化酶的相互作用来阻止单胺类物质和血清素的代谢。

    SSRIs抑制5-HT回收到神经元内继续进行代谢,从而增加了突触间隙神经递质的浓度。

    苯二氮杂草类能调节抑制性神经递质—γ-氨基丁酸(GABA)的浓度。

    尽管上述药物的作用机制不同,然而,大多数药物都具有同等的治疗效果,无论是短期治疗还是长期治疗。而且,心理治疗也能取得类似的治疗效果。因此,从各类药物治疗和心理治疗能缓轻焦虑症状来看,说明它们不能为目前各种理论研究提出的任何作用机制提供什么证据。

    六、讨论

    尽管人们长期致力于这方面的研究,遗憾地是有关SP生物学的各种假设尚无令人信服的结果。而许多研究只是在某一特定时间段把SP和正常人作统计学对照,一般不考虑患者主诉焦虑的严重度或引起焦虑的客观环境是否存在或环境刺激的程度。似乎大家心照不宣地认为SP是个体固有的一种疾病,因此终生都有发作的可能。根据用现有的方法针对SP所做的实验,我们的结论是,目前所观察到的SP的神经生物学机制与正常对照者十分相似。或者说,这些结果也可能试探性地表达三种可能:1)SP没有固定的神经生物学基础;2)它是起始儿童期的一种慢性神经发展性疾病;3)SP可能是一组条件反应聚合的另一种表达方式。

   此外,在测试前,大多数病例的SP已发作多年。此时个体的神经生物学机制已得到调整和补偿。很有可能的是这种生物学改变短暂的,而且只是在焦虑加重时出现。进一步说,由于许多精神生物学测定存在着广泛的个体差异,因此在实验设计中,受试者的情况就更具意义了。

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