进食障碍的临床研究进展

　　进食障碍(eating disorders，进食障碍) 以严重异常的进食行为为特征，多见于女性，男性发病较少。在西方，进食障碍已成为一个严重的社会问题，直接威胁着青少年及青年人的身心健康，因而学者们对此进行了大量的研究。现将有关进食障碍的研究综述如下。

一、 进食障碍的诊断与分类

　　进食障碍是指具有与其它精神疾病无关的异常的进食习惯或控制体重的行为，并导致严重的生理障碍。它是一种比较特别的精神疾病，无论男性还是女性患者，害怕发胖和对体型、对体重的歪曲的认识与期望是他们共同的重要的心理病理特点。
　　通常我们是从工作能力、运动才能、人际关系及家庭地位等方面来评价自己，而进食障碍患者主要甚至可以说是过分地从自己的体形及控制体形的能力等方面体现自我价值，为了达到这个目标，他们忍饥挨饿却并不觉得是件苦事。体像障碍是进食障碍的另一个特征，Horne等曾比较214名进食障碍患者和61名健康女大学生，发现大多数进食障碍患者体像变形比正常人严重得多，表现为不胖或者已经消瘦，仍然觉得自己肥胖或想象自己的外貌有一种缺陷，并明显夸大确有的较轻度的躯体性异常之处。然而，并非所有进食障碍都有体像障碍，因此体像障碍不宜作为进食障碍的必备诊断标准。
　　进食障碍可分为神经性厌食症、神经性贪食症和不典型进食障碍三大类，它们有着许多共同特征，是相互联系并且能相互转换的。
　　1、 神经性厌食症(anorexia nervosa，AN)
　　“厌食（anorexia）”在希腊语中意为“没有食欲(loss of appetite)”,其实是一种误解，因为神经性厌食症患者早期是为了控制体重而节食，到了后期才由于长期饥饿失去食欲。神经性厌食症的特征为故意限制饮食，使体重降至明显低于正常标准，为此采取过度运动、引吐、导泻等方法以减轻体重。《精神病诊断和统计手册》第4版（DSM-IV）提出神经性厌食症的主要诊断标准：
　　自我形象过度受体重或体形的影响；
　　明显的体重减轻，体重比正常人减轻15%以上或Quetelet体重指数≤17.5kg/m2;
　　女性在未口服避孕药的情况下表现为继发性闭经，闭经至少达3个周期；
　　常过分担心发胖，甚至已经明显消瘦仍自认为太胖。
　　DSM-IV还将神经性厌食症分为“限制型（restricting type）”和“暴食/引吐型（binge-eating/purging type）”。前者指患者主要通过限制饮食和/或过度运动来控制体重，后者指间歇发作暴食，常采用引吐、禁食、滥用利尿剂及泻药等方法来限制体重。
　　2、神经性贪食症（bulimia nervosa，BN）
　　神经性贪食症是一种以暴食和清除为特征的疾病，患者有反复发生和不可抗拒的摄食欲望及暴食行为，然后为了防止体重增加而采取不正当的补偿性清除。DSM-IV中神经性贪食症的诊断标准为：
　　暴食（3月内≥2次/周）；
　　清除或其他体重减轻的补偿方法（3个月≥2次/周）；
　　自我形象过度受体重或体形的影响；
　　无神经性厌食症。
　　神经性贪食症与神经性厌食症最大的区别是：神经性贪食症限制饮食，却常常因周期性的暴食而打断；神经性贪食症患者体重无明显变化。大多数神经性贪食症患者为这种失去控制的过度进食感到忧虑和羞耻，这也促使他们更容易接受治疗。
　　3、不典型进食障碍（atypital eating disorder）
　　不典型进食障碍在美语中又称为“eating disorder not otherwise specified (未另外分类的进食障碍)”。临床表现上非常接近神经性厌食症或神经性贪食症，却又未达到二者的诊断标准，例如患者体重超过神经性厌食症的标准或她可能仍有正常的月经周期等。另外，症状上也可相混淆，如同时出现限制饮食、过度运动，偶尔也出现暴食，体重却低于正常。这类患者大多有过神经性厌食症或神经性贪食症病史。
　　4、暴食症（binge eating disorder, BED）
　　暴食症是DSM-IV新提出来的一种进食障碍。虽然在DSM-IV中BED还不是一个正规的诊断，但在临床实践中它正逐渐被接受。BED是指周期性发作的暴食却无控制体重的行为。尽管神经性贪食症也有暴食症状，相比之下BED却有如下特征：（1）发病年龄较大，多数为40多岁，其中1/4为男性；（2）暴食却无引吐、导泻、过度运动等补偿行为；（3）与肥胖密切相关，在因肥胖就诊的病人中1.3-30.1%为BED,但肥胖并不是其必备条件;（4）有自发缓解趋势。

二、 流行病学、评价

　　流行病学资料显示普通人群中进食障碍的患病率约0.5-3%，这比人们最初的认识要高得多，其中绝大多数为女性（男性仅5%）。在三种类型中，不典型进食障碍约占一半，图一为美国马里兰州一项进食障碍的分布调查。
　　神经性厌食症在社会高阶层人士中多见，青少年为主，有资料报道10多岁女孩中患病率约0.7%，发病率约为女性每年19/100,000，男性每年2/100,000。神经性贪食症可见于社会各阶层，发病年龄较神经性厌食症晚，患者以青年女性为主，部分也为青少年，16-35岁女性中患病率为1-2%，发病率为女性每年29/100,000，男性1/100,000。
　　有人认为进食障碍的发病率随社会发展呈上升趋势，但Pierre Leichner于1982年调查了5150名12-20岁加拿大学生，发现1%的女学生患有神经性厌食症，6%患神经性贪食症。而1993年对加拿大魁北克省的法语学生进行问卷调查，通过比较二者的患病率既未上升也未下降。这与医务工作者及公众对进食障碍的危险性认识增加密不可分。
　　进食障碍曾被认为是西方国家特有的疾病，国外也有资料认为白种人发病率较高，但近年来日本、新加坡、以色列和中国的关于进食障碍的研究日益增多。国内相关研究对上海、重庆的大学生研究发现，女大学生中神经性厌食症的患饼率达1.1%，与西方国家的报道相近。
　　在特殊人群中进食障碍的患病率也不同于普通人群, 胰岛素依赖型糖尿病患者、运动员、芭蕾舞演员和时装模特等均被认为是进食障碍的高发人群。Jennifer M Jones对加拿大3个城市的糖尿病门诊和学校的356名12-19岁Ⅰ型糖尿病人和1098名非糖尿病人进行横剖面病例对照调查，结果发现Ⅰ型糖尿病人达到DSM-IV标准的进食障碍共36例，约10%，不典型进食障碍49例，约14%，均未对照人群的两倍。许多关于运动员的研究发现进食障碍、月经失调和骨质疏松是女运动员的三联征。Beals KA对美国7所大学的450名女大学生运动员进行调查发现符合神经性厌食症和神经性贪食症诊断的分别为3.3%、2.3%，稍高于普通人群，而进食障碍在从事美体项目的女运动员中居多，如体操、花样游泳。Dotti A等还调查了意大利罗马的以所舞蹈专业学校的160名女大学生，按照她们每日活动量计算各年龄组的能量摄入均不足，随着年龄的增加以及从事芭蕾舞专业时间的延长，她们对进食、体重、体形的关注逐渐上升。

三、 病因

环境因素与遗传因素被认为在进食障碍的发病中起重要作用，但二者是如何相互影响以及它们在进食障碍的发展过程中如何变化尚不得而知。
　　1、 遗传因素
　　长期以来人们认为进食障碍主要与精神因素与文化背景有关，但通过大量遗传学和分子生物学研究，人们已逐步认识到基因在进食障碍中的重要地位。
　　（1）双生子研究
　　为了从环境因素中识别出基因因素，许多研究涉及双生子研究。Treasure等1989年报道神经性厌食症在单卵双生子中有55%的同病率，双卵双生子中有5%同病，而神经性贪食症中单卵、双卵双生子的同病率分别为35%、30%，这些发现认为神经性厌食症较神经性贪食症有更强的遗传性。但因临床样本偏倚等因素影响，各个报道结果不尽相同，如Bulik等于1998年报道神经性贪食症患者80%与遗传有关。如此说来，神经性贪食症成了与遗传因素联系最强的一种复杂表型。
　　（2）分子遗传学
　　如果一个疾病是基因传递的则必定家族聚集，反之，某病是家族聚集并不能充分说明它一定是基因传递。分子遗传学研究已证实进食障碍与基因有关，分子遗传关联研究也证明患病和未患病之间在等位基因分布方面存在显著差异。
　　AGRP(Agouti-related protein ,Agouti相关蛋白)基因
　　AGRP是一种通过诱导进食来维持体重的蛋白。将AGRP注入啮齿动物脑内可刺激进食，AGRP也可通过抑制黑体素4受体来增加进食。AGRP基因位于第16号染色体上，共有三种不同突变。Roger A.H.Ad神经性厌食症等发现AGRP等位基因多态性与神经性厌食症有关。他们比较45名神经性厌食症患者与244名健康对照者，其中神经性厌食症患者有2种AGRP基因出现频率较对照组增多，另一种基因型与对照组比无差别，说明前两种基因型与神经性厌食症相关。
　　MC4R（黑色素皮质激素4受体基因）
　　黑色素皮质激素、α-促黑色素细胞激素（α-MSH）、ACTH及其它阿片样肽类均源于共同的前体物质——阿片促黑色激素皮质素A。给小鼠脑内注射MC4R协同剂可抑制食欲，而注射MC4R拮抗剂可抑制厌食效应。MC4R共有5种突变，其中二种多态性只出现在肥胖儿童、青少年及成人，不出现于正常及低体重人群。Hehebr神经性厌食症d J 等研究认为MC4R基因突变与神经性贪食症和BED有关。他们对81名已确诊神经性贪食症患者进行研究，发现一例肥胖神经性贪食症患者有相关MC4R突变（Tyr-35-Stop,Asp-37-Val），而超重是神经性贪食症患者发病的一个危险因素。这就在分子水平上将肥胖与神经性贪食症联系起来了，也就是说，MC4R突变与肥胖有关，肥胖进一步介导了异常进食行为及临床BED或神经性贪食症的发生。
　　5-HT2AR（5羟色胺2A受体）基因
　　由于抑制5-HT回吸收的药物治疗进食障碍取得了一定成功，而且5-HT作为神经递质与进食及情绪有密切联系，因此对5-HT2AR基因多态性的研究也颇引人注目。5-HT2A受体CDNA定位于13号染色体长臂，曾有大量资料报道5-HT2AR基因启动区（-1438A*G）的等位基因突变与神经性厌食症有关。然而最近欧洲六国的多中心研究报告，六个研究中的三个均未证实以上结论。
　　2、 其它危险因素
　　除了以上生物学因素外，社会、家庭及物质中介等因素也是进食障碍的危险因素。进食障碍多见于西方化、现代化和城市化社会，这说明社会文化因素在发病中起着很重要的因素。现代社会文化观念中把女性的身材苗条作为自信、自我约束、成功的代表，媒体宣传也把减肥、追求苗条作为社会时尚，这都可能促使进食障碍的发生。此外，进食障碍与青少年性发育不同步也有关，患者对日益丰满的身材难以接受，希望停留在儿童时期，拒绝成熟。还有人提出家庭关系干扰儿童期自我认同的发展，进食障碍源于儿童期的退化机制和对青少年期情绪问题的逃避，患者性格具有拘谨、刻板、强迫的特点。
　　在西班牙的Navarra进行了一项与进食障碍危险因素有关的社区对照研究，他们通过多元回归分析进食障碍的高危因素依次为：较小的年龄、经常单独进食、经常阅读女性杂志或听女性广播、父母的婚姻状况等，而单独进食习惯被视为发生进食障碍的信号。还有一项研究报道出生模式与进食障碍有一定的联系，Waller G等对195名成年女性神经性厌食症患者进行回顾性研究发现她们更多出生在3-6月（北半球），这可能与怀孕时环境温度较高有关。此外，童年的性滥用、幼年时肥胖及父母肥胖、父母饮酒及自我评价低、追求完美等均为进食障碍的危险因素。而另一项研究对男性同性恋者进行Beck抑郁量表、贪食症修正量表、进食态度量表（EAT-26）等的调查，发现得分均较异性恋男性高，故认为同性恋可能是男性进食障碍的一个特殊危险因素。

四、 发病机制

　　1、 神经生物学机制
　　许多资料提示多种神经递质参与下丘脑功能及进食行为的调节，其中促进摄食的有神经肽Y（NPY）、黑色素浓缩激素（MCH）等，抑制摄食的有瘦素、促黑色素细胞激素（MSH）、胰升糖素样肽类-1（GLP-1）等。
　　瘦素是瘦素基因即肥胖基因（ob基因）的产物，是一种脂肪组织分泌的信号，作用于中枢神经系统，调节能量代谢。给ob小鼠脑脊液注入瘦素可使其摄食减少、体重减轻、基础代谢率升高，说明抑制食欲、提高能耗和减少体脂可能是瘦素减肥的主要机制。曾有报道认为有些神经性贪食症患者血中瘦素水平下降，其它进食障碍却无变化。Monteleone P等对此做了进一步研究，发现与健康妇女比较，低体重神经性厌食症和正常体重神经性贪食症患者血清中瘦素水平下降，瘦素水平与病程及暴食/呕吐的频率成反比。
　　神经肽Y是在哺乳动物脑内含36个氨基酸残基的多肽，向室旁核内重复注射NPY几天后即可表现出摄食过多和体脂增加等特征，弓状核是NPY高度表达的主要部位，给予瘦素后发现弓状核内NPY水平即下降，在禁食、哺乳等瘦素水平下降状态时NPY浓度升高，提示NPY是通过瘦素的负反馈抑制作用来促进饮食的。
　　此外，进食障碍的神经生物学研究也较多地涉及到单胺类物质如5-HT，依据药理学资料有人提出进食障碍患者中枢和血清中5-HT减少。以前研究认为5-HT降低可能是继发于异常饮食，并与体重下降有关。然而，进食障碍患者康复后5-HT功能仍异常，不但如此，若改变正常饮食妇女的5-HT浓度会使她们发生进食障碍，因此推测5-HT与进食障碍有关。
　　2、 心理学机制
　　心理学家认为进食障碍的发生、发展与特定的心理学机制有关，最具影响力的是认知行为理论。他们提出进食障碍患者早期限制饮食有两种动力学因素，一是将控制生命的需要转移到控制饮食，二是自我形象过度受体重或体形的影响。纠正以上因素对进食障碍的康复是很重要的。

五、 并发症

　　1、 内分泌
　　骨质疏松是进食障碍较常见的一个并发症，而且在患者恢复正常饮食后仍会持续存在。骨质疏松的发生除与体重减轻、节食（尤其是钙的摄入不足）等有关外，还与女性雌激素，dehydroepiandrosterone （DHEA）水平及男性睾丸素水平下降有关。进食障碍还有低T3综合征、高皮质醇血症等内分泌方面的变化。
　　2、 妇科和产科
　　营养不良、低体重和暴食也是无排卵、月经不调和闭经的重要原因，进食障碍还会对怀孕造成潜在的负面影响，包括不孕、高流产、低出生体重、产科并发症增多及产后抑郁。由进食障碍所致的闭经或无排卵性不孕的治疗因应以调节饮食为主而不是促进排卵。
　　3、 心血管
　　心血管并发症严重影响进食障碍患者的健康，死亡的神经性厌食症患者中约50%合并心血管并发症。心电图异常多为心率失常、Q-T间期延长，反复诱导呕吐还可出现心肌病的表现，以上变化在合并电解质紊乱的患者更常见。
　　4、 其它
　　进食障碍患者频繁呕吐及酸性胃内容物的作用可诱发咽痛、龋痴、胃食管返流或Mallory-Weiss肌撕裂伤、消化不良等，反复清除可导致水、电解质紊乱及酸碱失衡。

六、 治疗

　　在过去20多年中人们进行了大量探索，有关神经性贪食症的大宗临床随机对照研究多达50余项，学者们对神经性贪食症的治疗取得三方面的共识：1、认知-行为治疗对于改变进食障碍患者特定的行为、思维方式是最有效的；2、抗抑郁药物治疗有效；3、罕有资料证实以上疗效能长期维持。关于神经性厌食症治疗的临床研究十分有限，概括当前主流观点有：1、首先要帮助患者认识到他们需要治疗；2、促进体重恢复；3、改变患者进食习惯及对体重、体形的过度关注；4、药物治疗尚无确定作用。
　　进食障碍的治疗需要心理、药物和营养学的共同介入。
　　1、 心理治疗
　　认知-行为治疗是以认知-行为理论为基础，旨在教给病人一些方法，来应对那些使病人产生清除欲望的感受，并设法纠正有关体形的不正确理念（如把身体外表当作个人的价值体现）。接受认知-行为治疗的神经性贪食症患者中暴食、清除行为得到缓解的约占30-40%。但最近一项复发预测研究提示，通过认知-行为治疗康复的神经性贪食症患者，约44%治疗4月后复发。既然认知-行为治疗用于神经性贪食症的有效性已得到公认，那又有人提出将其用于年龄较大的神经性厌食症患者是不是应同样有效呢？但目前鲜有资料证实此种治疗对神经性厌食症有效，另有研究却认为家庭治疗对病程小于3年的年轻神经性厌食症患者更有效。其它形式的心理治疗如人际间心理治疗（侧重于当前人际交往困难而非进食障碍）也已有应用，但较少证据支持该治疗有效。
　　2、 药物治疗
　　无论有无相关的抑郁症状，目前认为各种抗抑郁药（三环类、选择性5-HT再摄取抑制剂、安非他酮和曲唑酮）都能减轻神经性贪食症症状的严重程度。氟西汀是迄今唯一得到FDA批准用于神经性贪食症的药物，它可使近1/3病人的暴食清除行为得到完全抑制，有效性已被双盲随机临床试验证实。氟西汀的推荐剂量为20-80mg/d，而有资料报道60mg/d更有效。虽然目前认为药物对神经性厌食症无确切疗效，但Kaye WH的研究证实氟西汀可预防神经性厌食症患者恢复体重后的复发。
　　关于进食障碍的治疗也有人提出抗抑郁药联合认知-行为治疗比任何单一治疗更有效，而饮食咨询的作用尚未得到充分研究。